−日中医学協会助成事業−

　シトリン欠損症は、常染色体劣性の遺伝性疾患であり、現在少なくとも2つの病態：肝内胆汁うっ滞性新生児肝炎（NICCD）と成人発症II型シトルリン血症（CTLN2）が知られている。東アジアの保因者頻度は高く、特に中国・揚子江南方地域では43人に1人の割合で保因者が存在する。保因者頻度から計算すると東アジアに10万人以上の変異ホモ接合体の存在が推測されるが、これまでに発見された患者は日本以外では極めて少ない。本研究では、揚子江南方地域の湖南省、広東省、福建省の研究機関と共同研究を行い、シトリン欠損症の患者発見のために啓蒙活動、診断提供と技術指導を実施した。本研究結果と過去の診断例を合わせると、分子遺伝学的に診断した中国人症例は40例（中国、台湾、オーストラリア、マレーシア、米国在住）になる。これまで分子遺伝学的に診断した日本人症例は370例を超えるので、中国をはじめとする東アジアにおいて、シトリン欠損症の疾患概念の周知と診断システムの確立を図る必要がある。

　

Key Words　シトリン欠損症、SLC25A13、アスパラギン酸・グルタミン酸ミトコンドリア膜輸送体、成人発症II型シトルリン血症（CTLN2）、肝内胆汁うっ滞性新生児肝炎（NICCD）

　研究代表者の小林らは、長年原因不明で日本に多発する重篤な肝脳疾患、成人発症II型シトルリン血症（adult-onset type II citrullinemia: CTLN2）の責任遺伝子SLC25A13を発見し、新規遺伝子産物をシトリン（citrin）と命名した¹⁾。さらに、CTLN2の新生児期病態として、肝内胆汁うっ滞性新生児肝炎（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency: NICCD）の発見・命名^2-6)により、「シトリン欠損症」という新規疾患概念を提唱した（図1）^1,5-7)。日本において、これまでCTLN2症例160余例とNICCD症例200余例を分子遺伝学的に確定診断すると同時に、SLC25A13変異13種を一般集団で検索し、保因者が高頻度（1/65）に存在することを明らかにした^5-8)。

　一方、日本人と同じ変異を持つ中国人CTLN2症例を分子遺伝学的に診断したこと^9,10)により、東アジアの一般集団で12種の変異頻度検索を行い、中国・揚子江南方地域において、より高頻度（1/43）に保因者が存在することを見いだした（図2）^11,12)。中国南部では、保因者頻度から計算される両alleleにSLC25A13変異を持つホモ接合体頻度は1/7,400となり、80,000人を超える患者の存在が予想される。しかし、シトリン欠損症は多彩な症状・複雑な病態（NICCD＞見かけ上健康＞CTLN2あるいは他疾患）を呈し、分子遺伝学的手法でしか確定診断できないためか、日本以外では、これまでに発見された患者数は極めて少ない^9-15)。本研究の目的は、特に中国南部を中心に、疾患の啓蒙活動と診断技術の提供を行い、日中共同研究により、シトリン欠損症の患者を発見することである。

　

　

　

　本研究：日中医学協会助成事業ならびにJSPS-アジア・アフリカ学術基盤形成事業（平成18〜20年度、小林圭子）の遂行により、中国を中心とした東アジアにおいて、「シトリン欠損症」に対する関心が高まり、広東省・広州では数多くの患者を発見することができ、大きな成果が得られた。日本におけるNICCD症例の40%は新生児マス・スクリーニング陽性を示し^8,16-22)、今回の広東省の解析もそれを支持する結果が得られており、中国においてガラクトース、チロシン、メチオニン、シトルリンなどの検査の導入は不可欠である。一方、CTLN2患者では各10%が膵炎、高脂血症、肝癌を合併^{6-8,15,23-28)}しており、さらに中国南部は肝癌患者多発地域であることが知られている。シトリン欠損症の可能性がある疾患・患者を検索したにも関わらず、湖南省の黄疸患者および福建省の肝癌患者におけるヘテロ接合体の割合は、一般集団の頻度と同じ、あるいは若干高い程度であった。これらは検索した患者数が少ないことに起因する可能性もある。少なくともそれぞれの疾患の中で、シトリン欠損症が大きな割合を占めるものではないと考えられるが、それら疾患形成にどの程度関与するかを検討するには、より多くの症例を検索すると同時に、アルコールが飲めない、甘いものが嫌いなどの因子を加えて絞り込みを行い、詳細に解析する必要があると考える。シトリン欠損症は日本や中国に限らず、世界中に患者が存在することが明らかになってきている^8,29,30)ので、疾患の啓蒙活動、診断法の開発³¹⁾に加えて、治療法の開発が今後の重要な課題となる。